Proteínas do próprio corpo podem mudar resposta imune contra fungo causador de infecções graves

Segundo Lucas Fabrício Bahia Nogueira, principal autor do estudo e pós-doutorando no Departamento de Bioquímica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, a motivação central da pesquisa foi entender melhor essa interação durante uma infecção fúngica.

“Nós investigamos pequenas estruturas liberadas pelo fungo, chamadas vesículas extracelulares, que funcionam como pequenos ‘pacotes biológicos’ carregando moléculas capazes de influenciar a resposta imune”, explica.

O foco da pesquisa foi a coroa biomolecular, fenômeno que ocorre quando proteínas e outras moléculas presentes em fluidos biológicos se fixam espontaneamente à superfície dessas vesículas. Segundo o pesquisador, essa camada funciona como uma nova “identidade” para as vesículas, modificando sua interação com o ambiente biológico.

Análises físicas, químicas e imunológicas

Para entender esse processo, os pesquisadores realizaram análises físicas, químicas e imunológicas das vesículas extracelulares do Aspergillus fumigatus. O fungo foi cultivado em laboratório para a produção das vesículas, que depois foram manipuladas em diferentes condições.

Foram analisados três tipos principais: vesículas nativas, com sua coroa biomolecular original; vesículas que tiveram parte dessa camada removida por uma solução salina concentrada; e vesículas incubadas com soro biológico rico em proteínas, o que permitiu a formação de uma nova coroa ao redor delas.

Nas análises físicas, os pesquisadores avaliaram tamanho, estabilidade, concentração e propriedades da superfície das vesículas. Segundo Nogueira, os testes mostraram que “a presença dessa camada de biomoléculas modifica a superfície e o comportamento físico das vesículas”.

Na parte química e bioquímica, o grupo analisou as proteínas associadas às vesículas. Primeiro, os cientistas removeram parte da coroa biomolecular para observar o que acontecia quando essa camada era retirada. Depois, induziram a formação de uma nova coroa, utilizando soro biológico. “Avaliamos as mudanças na composição proteica utilizando técnicas de quantificação de proteínas, eletroforese e análises de marcadores específicos das vesículas”, detalha o pesquisador. Na prática, isso permitiu observar como proteínas do ambiente biológico passam a revestir as vesículas e alterar seu comportamento.

Já na parte imunológica, as vesículas foram colocadas em contato com macrófagos pulmonares de camundongos, células importantes na defesa contra infecções respiratórias. Os pesquisadores observaram a interação entre as vesículas e essas células por meio de marcação fluorescente e microscopia, além de medir a produção de moléculas inflamatórias e a ativação de genes ligados ao reconhecimento do fungo.

Fungo ganha nova identidade

Os resultados mostraram que a coroa biomolecular altera profundamente as características das vesículas extracelulares liberadas pelo Aspergillus fumigatus, dando a ele uma nova identidade biológica. Quando essas estruturas entram em contato com fluidos ricos em proteínas, biomoléculas se fixam à sua superfície e passam a modificar seu comportamento biológico.

Um dos principais achados, segundo Nogueira, foi que a remoção da coroa biomolecular reduziu significativamente a interação das vesículas com os macrófagos. “As vesículas sem essa camada superficial apresentaram menor ativação imunológica e induziram uma resposta inflamatória mais fraca.”

Em contrapartida, quando os pesquisadores formaram uma nova coroa com proteínas presentes no soro biológico, as vesículas passaram a interagir com mais intensidade com os macrófagos. “Isso levou ao aumento da produção de moléculas inflamatórias importantes no combate a infecções, mostrando que a coroa biomolecular influencia diretamente a comunicação entre o fungo e o organismo hospedeiro”, afirma o pesquisador.

“Na prática, isso significa que o sistema imune não está reconhecendo apenas o fungo ‘puro’, mas uma nova identidade biológica criada pela interação entre o fungo e o ambiente do hospedeiro”, afirma o pós-doutorando, sobre um dos pontos mais importantes do estudo. 

Resposta inflamatória moderada

A presença da coroa biomolecular também influenciou diretamente a produção de citocinas inflamatórias, moléculas que ajudam a ativar e orientar a resposta de defesa do organismo. Entre elas estavam IL-1β, TNF-α, IL-6 e IFN-γ. Em algumas condições, também houve aumento de citocinas associadas à modulação da resposta imune, como IL-4 e IL-10.

Quando as vesículas apresentavam a camada de biomoléculas na superfície, os macrófagos produziram uma resposta mais intensa. Sem essa coroa, o estímulo inflamatório foi menor.

O estudo também identificou alterações na ativação de genes ligados ao reconhecimento de fungos e à resposta inflamatória, como Tlr2, Tlr4, Dectin1, Nf-kB, Nos2 e Arg1. 

“Esses resultados mostram que a coroa biomolecular não é apenas uma camada passiva ao redor das vesículas, mas um elemento capaz de modificar diretamente a forma como as células do sistema imune reconhecem o fungo, determinar a intensidade da resposta inflamatória e redefinir o comportamento imunológico das vesículas extracelulares”, ressalta.

Aplicações futuras

Os resultados desta exploração podem abrir caminho para novas estratégias antifúngicas. Segundo Nogueira, uma das possibilidades seria desenvolver abordagens capazes de bloquear ou remodelar a coroa biomolecular para reduzir mecanismos de evasão imunológica, ou seja, estratégias usadas pelo fungo para escapar das defesas do organismo. “Em outras palavras, poderíamos tornar o fungo mais ‘visível’ para as células de defesa, favorecendo um reconhecimento imunológico mais eficiente e potencializando a eliminação da infecção.”

Outra possibilidade é o desenvolvimento de terapias imunomoduladoras, ou seja, voltadas a ajustar a intensidade da resposta imune. “Como a coroa biomolecular influencia a intensidade da inflamação, entender sua composição pode ajudar no desenvolvimento de tratamentos capazes de equilibrar melhor a resposta imune, reduzindo danos causados por inflamações excessivas sem comprometer o combate ao fungo.”

Apesar do potencial, o pesquisador destaca que ainda há etapas importantes antes de qualquer aplicação clínica, como identificar quais proteínas compõem a coroa das vesículas e entender como diferentes condições biológicas, como inflamação, uso de antifúngicos e outras doenças, podem modificar essa camada e influenciar a resposta imunológica.

Por fim, Nogueira afirma que o estudo abre uma nova perspectiva para compreender a comunicação entre fungos patogênicos e o sistema imune, ampliando as possibilidades de investigação sobre como o ambiente biológico do hospedeiro influencia diretamente essas interações. “Este trabalho mostra que ainda existe muito a ser descoberto sobre como o ambiente biológico do hospedeiro influencia diretamente a comunicação entre patógeno e sistema imune”, vislumbra.