Como o parasita da malária usa a melatonina para acessar o relógio biológico humano?

Há 26 anos, pesquisadores da USP descobriram que a melatonina pode influenciar o desenvolvimento e a sincronização do parasita da malária humana com o hospedeiro em culturas de células. Recentemente, o mesmo grupo, junto com cientistas da Université Paris Cité, na França, identificou por qual receptor o Plasmodium falciparum – causador da forma mais grave da doença – detecta esse hormônio: o MT-PfSR1. Os resultados abrem caminhos para o desenvolvimento de novos medicamentos contra a malária.

“Atualmente, o grande desafio para combater a malária é justamente o surgimento de parasitas resistentes aos antimaláricos disponíveis”, afirma Bárbara Dias, pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) e da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF), ambas da USP, e autora da pesquisa.

A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal, localizada no cérebro. Ela é liberada no início da noite, mas seu pico de produção ocorre algumas horas depois e ajuda a promover o início do sono. Em mamíferos, a melatonina atua por meio de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), complexos presentes na membrana celular que transmitem sinais de hormônios e neurotransmissores para o interior das células.

Celia Regina da Silva Garcia, professora do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da FCF, explica que uma das características mais notáveis dos parasitas da malária é a capacidade de sincronizar seu desenvolvimento no interior das hemácias (os glóbulos vermelhos). “Em um hospedeiro infectado, grande parte dos parasitas tende a progredir de forma coordenada ao longo de um ciclo de aproximadamente 48 horas, culminando na ruptura das hemácias e na liberação simultânea de novos parasitas na circulação”, explica. “Essa dinâmica está associada à ocorrência periódica de episódios de febre característicos da malária, conhecidos como febre terçã.”

Essa descoberta foi feita nos anos 2000 pelo grupo de Célia Regina Garcia. A partir de então, uma pergunta passou a intrigar os pesquisadores: o parasita da malária possui uma proteína própria, semelhante a um receptor, capaz de detectar a melatonina?

Os caminhos para a descoberta

Em 2008, o mesmo grupo de pesquisadores identificou quatro possíveis receptores acoplados à proteína G (GPCRs) no genoma do Plasmodium. Célia Regina Garcia contou ao Jornal da USP que esse achado foi importante porque abriu uma nova perspectiva para compreender como esses parasitas percebem e respondem ao ambiente do hospedeiro.

“Os GPCRs são uma das principais famílias de receptores celulares e representam alvos de uma parcela expressiva dos medicamentos atualmente disponíveis”, explica a professora. “Além disso, estudar esses receptores em Plasmodium é especialmente interessante devido às características singulares da biologia celular do parasita, que se desenvolve no interior das hemácias e apresenta uma fisiologia iônica (estuda como os íons – sódio, potássio, cálcio e cloro – se movem pelas membranas celulares para gerar sinais elétricos e manter a vida) muito distinta da observada na maioria das células humanas.”

Em trabalho recente, no qual Bárbara Dias divide a primeira autoria com Maneesh Kumar Singh (vinculado à FCF e à Université Paris Cité), os cientistas estudaram dois dos quatro candidatos identificados anteriormente. Por meio de ensaios in silico (pesquisas, experimentos ou simulações realizados em computadores por meio de softwares e modelos matemáticos) e in vitro (em cultura de células), eles demonstraram que o MT-PfSR1 responde funcionalmente à melatonina.

“Essa descoberta é particularmente relevante porque revela que Plasmodium falciparum possui uma capacidade sofisticada, e até então desconhecida, de perceber e utilizar sinais circadianos do hospedeiro para regular seu desenvolvimento”, comenta a professora.

Em outra etapa do estudo, os cientistas identificaram e caracterizaram um composto sintético capaz de inibir a atividade do receptor MT-PfSR1. “O AR34 ativa o MT-PfSR1, mas não se liga aos receptores de melatonina humanos, mostrando, então, que ele é seletivo. Ou seja, inibe o crescimento do parasita in vitro”, comemora Bárbara Dias.

Malária no mundo

A malária é causada por parasitas do gênero Plasmodium e transmitida, principalmente, pela picada de mosquitos Anopheles fêmeas infectadas. Existem cinco espécies de parasitas que causam a doença em humanos, mas duas delas são consideradas as mais preocupantes: P. falciparum e P. vivax. A forma clínica mais grave é causada pelo P. falciparum e o quadro clínico pode evoluir para insuficiência renal ou hepática, encefalopatia aguda, edema pulmonar, levando à morte em 10% dos casos.

De acordo com o último relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS), houve 282 milhões de casos da doença em 2024, um aumento de cerca de 9 milhões de casos (3%) em comparação com 2023. Nas Américas, 536.700 casos de malária e cerca de 136 mortes foram registrados no mesmo período.

Para Maneesh Kumar Singh, a pesquisa é importante porque identifica uma via de sinalização do parasita até então não caracterizada. Além disso, “o estudo oferece uma base farmacológica para o direcionamento da sinalização responsiva à melatonina no P. falciparum.